文章来源：｜ 时间：2023-05-06
2023年4月27日，武汉大学中南医院王行环教授团队与优乐复生科研团队在Nature Communications上合作发表了题为 “DNA polymerase POLD1 promotes proliferation and metastasis of bladder cancer by stabilizing MYC”[1]的最新研究成果。该研究发现POLD1通过稳定MYC促进膀胱癌发生发展的机制。
膀胱癌是泌尿系统常见肿瘤，具有易复发的特性，需要长期随访，是经济负担最大的癌症之一。阐明促进膀胱癌发生发展的分子机制，寻找特异性干预靶点及预后预测的生物标志物是膀胱癌研究中十分重要的科学问题。
在前期研究中，王行环课题组与优乐复生合作，采用“肿瘤溯源技术”在一个罹患膀胱癌的家系中，以分子考古角度推断出膀胱癌恶性转变过程中，POLD1是一个重大关键分子，该研究于2020年在Cell Mol Immunol上发表[2]。
常规认为，DNA聚合酶突变主要以功能丧失形式存在，诱导肿瘤内基因突变。令人惊讶的是，课题组研究发现，POLD1在膀胱癌组织中较癌旁组织高表达，在肌层浸润性膀胱癌中较非肌层浸润性膀胱癌高表达，且与预后相关。这种DNA聚合酶表达量增高诱导肿瘤发生发展的分子机制仍未阐明。
通过体内和体外实验，课题组研究人员首先证明了POLD1能够促进膀胱癌的增殖和转移。进一步进行机制研究发现POLD1以一种不依赖DNA聚合酶活性的方式稳定MYC，即POLD1通过与FBXW7竞争性结合MYC，从而减弱FBXW7介导的MYC泛素化降解。此外，机制研究还发现POLD1与MYC以复合物的形式结合在MYC靶基因的启动子上，并增强MYC的转录活性；另一方面，MYC能够转录激活POLD1，从而形成了一个POLD1-MYC正反馈回路，增强了对膀胱癌的促癌作用。
总的来说，该研究确定了POLD1通过稳定MYC促进膀胱癌发生发展的机制，提出了一种非聚合酶活性相关的DNA聚合酶促癌机制。同时，本研究提示MYC的蛋白稳态是肿瘤调控的一个关键节点。进一步探索MYC蛋白稳态的调控机制可能为膀胱癌的分子机制研究提供全新视角。该论文第一作者为武汉大学中南医院泌尿外科博士研究生王烨金鹏，王行环博士、肖宇博士和张翼博士为论文的通讯作者。该研究受到国家自然科学基金、湖北省科技创新专项资金和中南医院的经费资助。
参考文献:
[1] Wang Y, Ju L, Xiao Y, Wang X, et al. DNA polymerase POLD1 promotes proliferation and metastasis of bladder cancer by stabilizing MYC. Nat Commun, 2023; 14: 2421.
[2] Wang Y, Ju L, Xiao Y, Wang X, et al. Pedigree analysis of a POLD1 germline mutation in urothelial carcinoma shows a close association between different mutation burdens and overall survival. Cell Mol Immunol, 2021; 18: 767-9.
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